07 aprile 2026:
“Nuove varianti genetiche rare associate al rischio di SLA emerse da un’ampia analisi genetica internazionale*
-Uno studio suggerisce che in circa un quarto dei pazienti siano presenti fattori genetici.
Secondo un nuovo studio, un’analisi genetica su larga scala ha individuato diverse nuove mutazioni rare associate alla Sclerosi Laterale Amiotrofica (SLA); i risultati indicano che circa un quarto dei pazienti presenta un fattore genetico identificabile che contribuisce alla malattia.
I risultati, frutto di un’analisi condotta su quasi 18.000 persone affette da SLA e oltre 200.000 non affette dalla malattia, hanno individuato diversi nuovi geni associati al rischio di SLA, tra cui YKT6, HTR3C, GBGT1 e KNTC1, e hanno rafforzato le prove a sostegno di molti altri.
I risultati indicano inoltre un’architettura genetica più ampia di quanto si ritenesse in precedenza, in cui diverse varianti rare potrebbero aumentare cumulativamente il rischio di malattia.
Uno studio evidenzia un contributo genetico più ampio al rischio di SLA
«Questo studio amplia notevolmente le nostre conoscenze sulle cause della [SLA], dimostrando che in circa un quarto dei malati la malattia presenta una componente genetica significativa, indipendentemente dalla storia familiare», ha dichiarato Ammar Al-Chalabi, PhD, professore al King’s College di Londra, nel Regno Unito, e autore dello studio, in un comunicato stampa dell’università.
«Ciò significa che a chiunque presenti sintomi dovrebbe essere offerto un test genetico, e queste maggiori conoscenze aumentano le possibilità di mettere a punto un trattamento efficace», ha affermato Al-Chalabi.
Lo studio, intitolato «Analisi dell’esoma su larga scala rivelano il contributo di nuove varianti rare nella sclerosi laterale amiotrofica», è stato pubblicato su Nature Genetics.
La SLA si divide generalmente in due tipi principali. La SLA familiare, che rappresenta circa il 10% dei casi, si manifesta quando la malattia è presente nella famiglia di una persona, il che suggerisce un fattore genetico ereditario. La SLA sporadica, che costituisce la maggior parte dei casi, si manifesta in persone senza precedenti familiari della malattia.
Tuttavia, non tutti i casi di SLA familiare hanno una causa genetica nota, e le ricerche suggeriscono che anche la SLA sporadica abbia una componente genetica significativa. Ciò indica che le varianti rare — ovvero mutazioni del DNA poco comuni e difficili da individuare — potrebbero rappresentare la componente genetica mancante in molti di questi casi.
I progressi nella tecnologia di sequenziamento del DNA hanno reso possibile lo studio della genetica della SLA a livello dell’intero genoma, sia nei casi familiari che in quelli sporadici. Questo approccio ha portato alla scoperta di nuovi geni correlati alla SLA, tra cui TBK1, NEK1 e KIF5A.
Un ampio set di dati consente di individuare rare varianti genetiche associate alla SLA
Poiché alcune varianti genetiche sono estremamente rare o hanno un effetto solo modesto, per individuarle è necessario analizzare i dati genetici di decine di migliaia di persone.
A tal fine, gli scienziati di 22 gruppi di ricerca di tutto il mondo hanno messo in comune e standardizzato i propri dati genetici. Hanno analizzato i segmenti dei geni che contengono le istruzioni per la sintesi delle proteine, noti come esoma, di 17.919 persone affette da SLA e di 200.703 persone non affette da SLA.
L’analisi ha individuato diversi nuovi geni che contribuiscono al rischio di SLA. Una delle scoperte più significative ha riguardato un gene denominato YKT6, la cui variante è risultata costantemente associata alla SLA nel gruppo di studio principale ed è stata confermata in un gruppo di replica indipendente.
Anche altri tre geni, HTR3C, GBGT1 e KNTC1, hanno mostrato segnali forti e coerenti. Inoltre, lo studio ha rafforzato le prove a sostegno di tre geni, ARPP21, DNAJC7 e CFAP410, che erano già stati associati alla SLA, ma per i quali i dati disponibili erano limitati.
All’interno del gene ARPP21, i ricercatori hanno individuato due varianti ad alto rischio. Una di queste, denominata p.P563L, era già stata osservata in precedenza in un numero limitato di famiglie nel Regno Unito e in Spagna. In questo studio, l’associazione con la SLA è stata confermata e identificata in pazienti provenienti da diversi altri paesi. La mutazione è risultata inoltre associata a un esordio più precoce della malattia e a un decorso più rapido. Una seconda variante dello stesso gene, p.P747L, non era mai stata descritta in letteratura.
Sebbene l’associazione di tre geni (UNC13C, KIF4A e CAPN2) con la SLA non sia stata conclusiva, essi sono correlati ad altri geni noti della SLA e rimangono candidati per ulteriori studi.
Circa un quarto dei casi di SLA è riconducibile a fattori genetici identificabili
Considerando tutti i geni e le varianti esaminati, è stato individuato un fattore di rischio genetico noto o sospetto nel 26,9% dei pazienti affetti da SLA, indipendentemente dal fatto che la malattia sia ereditaria.
I ricercatori hanno osservato che i dati avvalorano un modello «additivo e oligogenico» della SLA, il che significa che diverse varianti genetiche potrebbero aumentare cumulativamente il rischio di SLA, anziché che una singola variante ne sia l’unica responsabile.
«La creazione del più ampio dataset di sequenziamento dell’esoma relativo alla SLA mai realizzato fino ad oggi […] ha permesso di individuare il contributo di varianti rare alla SLA», hanno concluso i ricercatori. «L’identificazione di diversi nuovi geni, insieme alla conferma di geni per i quali le prove erano finora limitate, fornisce nel complesso una serie interessante di potenziali nuovi bersagli per la ricerca traslazionale sulla SLA».
*Tradotto dall’originale:
Bryson, S. (7 aprile 2026). ALS News Today:
New rare gene variants tied to ALS risk in large international genetic analysis, recuperato da:
